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PLGA納米載藥平臺系列介紹—PLGA納米遞藥系統及在癌癥治療中的應用

日期: 2019-10-09
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納米醫學已經被用于各種癌癥治療,包括腫瘤靶向藥物傳遞、熱療以及光動力治療。PLGA材料是一種常用的納米藥物載體。在《PLGA-b-PEG納米載藥平臺系列介紹之一:PLGA-b-PEG共聚物的起源,合成及物化性能》中,主要介紹了PLGA及PLGA-b-PEG共聚物的合成及物化性能,制備PLGA-b-PEG納米載體的常用方法以及PLGA納米載體及PLGA-b-PEG納米載體的優缺點。本篇將對PLGA及PLGA-b-PEG納米載體在癌癥治療中的應用作進一步介紹。首先介紹腫瘤靶向藥物治療的幾種靶向形式(被動靶向、主動靶向、磁靶向),然后介紹PLGA及PLGA-b-PEG納米載藥系統在磁熱療、光動力和光熱治療、基因治療中所體現出來的優勢。



>藥物靶向治療

通常來說,癌癥治療將涉及到系統性地全身給藥或者是口服吸收給藥,這兩種方式都會因為腫瘤外藥物累積對健康組織造成損害,產生嚴重的副作用。非靶向累積的副作用限制了可給藥物的劑量,并不能達到很好的治療效果,而腫瘤靶向治療的研究正是為了克服這一限制而產生的新策略。


>被動靶向治療

腫瘤聚集納米載體首先是通過實體瘤的高通透性和滯留效應(ERP)效應。正常組織中的微血管內皮間隙致密、結構完整,大分子和脂質顆粒不易透過血管壁,而實體瘤組織中血管豐富、血管壁間隙較寬、結構完整性差,淋巴回流缺失,造成大分子類物質和脂質顆粒具有選擇性高通透性和滯留性,這種現象被稱作腫瘤增強的滲透和滯留效應,簡稱EPR效應。PLGA納米粒子具有穩定性好及較長的血管循環時間的特點,特別適用于腫瘤的被動靶向治療。

PLGA包裹的化療藥物,例如阿霉素、紫杉醇、順鉑、姜黃素等,均是采用這種被動靶向治療策略,以增加抗腫瘤活性,延長循環時間以及避免藥物與血液的接觸來提高藥物的穩定性。例如,PEG化PLAG納米粒子載阿霉素的半衰期比自由的藥物要高3.7倍【1】。在藥物被動靶向治療中,嗜菌吞噬效應會縮短藥物在血液中循環時間,而PEG化的PLGA納米粒子由于PEG的隱蔽效應,阻止了嗜菌吞噬效應對納米粒子的作用從而延長循環時間。Parveen和Sahoo對PLGA負載的紫杉醇納米粒子通過各種表面修飾,混合殼聚糖與不同的PEG的覆蓋度(5,10,20%)以及不同的分子量(2,6,10 KD)。結果顯示納米粒子混合10%PEG(分子量2 KDa),12%殼聚糖最能夠避免嗜菌吞噬效應,具有最長的血液循環時間【2】。另外,將抗癌藥物包裹于生物相容性的高聚物,并采用被動靶向治療不僅能夠提高抗腫瘤效應,還能夠顯著地降低藥物的副作用。

然而,被動靶向治療具有一些局限性:血管種類及穿透性的差異,以及在許多腫瘤中的高間隙液體壓會限制被動靶向治療的成功。而這些只能通過調整納米粒子的性能進行克服。EPR效應在病人、腫瘤以及腫瘤種類之間都存在差異性,甚至會隨時間發生變化。為了使得被動靶向治療達到更好的效果,需要采用一些藥物和物理的方法來提高基于EPR效應的納米載體在腫瘤處的積累。最有效的藥物是調節血管內皮生長因子(VEGF),VEGF可以促進微血管內皮細胞釋放一氧化氮血管擴張劑,增加血管通透性,或者是腫瘤壞死因子(TNF-α),增加血管的滲透性。其他的藥物策略主要是增加血管量,如重組人紅細胞生成素(Epo)或者是西侖吉肽,這兩種藥物都是增加血管密度來增加藥物傳遞到腫瘤部位的幾率。另外,物理干涉法包括熱療、放療以及聲穿孔效應。熱療通常是引起腫瘤灌注的增加來增加血管的穿透性,然后促進藥物到腫瘤,放療能夠增加血管的穿透性,導致腫瘤細胞密度的降低隨后降低間隙液體的壓力。微氣泡(通常是作為造影劑用于超聲成像)可以利用其聲穿孔效應,促進藥物傳遞到靶標部位。


PLGA納米載藥平臺系列介紹—PLGA納米遞藥系統及在癌癥治療中的應用

圖1. 納米載體的被動及主動靶向示意圖。在被動靶向中(左圖),納米粒子趨于被動擴散通過滲透血管到達腫瘤,主要是通過增強的穿透效應聚集。在主動靶向中(右圖),一旦納米載體滲入靶向組織,納米粒子表面的配體促使納米粒子與腫瘤或其他細胞表面的受體結合,導致增加聚集和通過受體介導過程在細胞內聚集。這一過程可用于血管或腫瘤靶向[3]

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>主動靶向

為了增加納米粒子的特異性,更好地靶向目標部位,促進細胞的吞入,納米粒子表面需要連接上特殊的配體,靶向到腫瘤細胞的抗原或受體,腫瘤微環境或者是腫瘤血管。這些靶向配體常用的包括生物素、葉酸、適配體、抗體以及肽。然而,主動靶向也會帶來一些負面影響:通過表面修飾,循環時間由于對于納米載體的調理及識別作用而降低;腫瘤細胞的受體表達會隨時間改變,并且在不同受體之間轉換,導致靶向失敗。這些就需要發展一些納米載體攜帶對于腫瘤細胞不同分化狀態都會過表達的靶向受體。例如,在透明質酸修飾的PLGA納米粒子連接CD44受體。CD44受體是在乳腺癌干細胞以及常規癌癥細胞中都會過表達的一種受體,可以阻止癌癥干細胞Hedgehog信號通路。這些修飾了CD44受體,并且負載DOX的透明質酸修飾PLGA納米粒子在體內和體外實驗中都顯示出較好的抗癌活性【4】


>磁性靶向

另一種用于藥物傳遞的策略是磁引導納米粒子到腫瘤的部位。在這一方法中,納米載體負載磁性納米粒子,利用一外加的磁場可以將粒子聚集到腫瘤部位。例如Schleich等將超順磁納米粒子和化療藥物PTX包載在PLGA納米粒子中,并且表面修飾RGD,從而主動靶向到aνβ3整合素位置。納米粒子結合主動和磁性靶向促使納米載體在腫瘤部位的聚集,比被動靶向納米載體(無RGD,或者超順磁納米粒子)的聚集量要高出8倍,抑制了腫瘤的生長并且延長了結腸癌移植瘤老鼠的存活時間。磁靶向可促進納米粒子在腫瘤部位進行聚集,卻不能促進納米載體的穿透及內化。這些需要通過RGD介導納米粒子與腫瘤細胞的aνβ3整合素的結合并介導內吞來增加細胞攝取【5】


>PLGA納米粒子的結合治療

目前可以獲得不同性質(形狀,尺寸,載入的藥物)的化療用PLGA制劑,FDA也批準了一些應用于癌癥治療。其中最突出的PLGA微球制劑是Lupron Depot?(Abbvie Endocrine Inc.)和 Trelstar ?(Allergan Sales Inc.)。其他在市場上的PLGA材料主要是基于PLGA的凝膠(例如Eligard ? , Tomar Therap)以及植入物(如Zoladex ?, Tersera Theraps LLC.)。近年來,很多臨床試驗提到PLGA納米藥物在許多癌癥,如尿路上皮癌、轉移前列腺癌和頭部鱗狀細胞癌上有潛在的應用。關于PLGA藥物開發,研究人員更需要從基礎研究上來繼續改善抗癌藥物的傳遞,如增強親水性,減少巨噬細胞系統(MPS)的攝取,增加腫瘤的背景比和腫瘤靶向的特異性以獲得高遞送效率。在日常臨床實踐中,患者經常需要接受聯合治療,例如AC或TAC-化療,這里A=(阿霉素,DOX),C=環磷酰胺,T=多西他賽(DTX),用于乳腺癌聯合治療。納米粒子載藥提供了一個可以共同封裝不同疏水性及不同藥代動力學特征的藥物的平臺,來確保藥物同時長期分配到靶向處,獲得協同治療的效果。納米粒子共載藥物平臺可以延長藥物的循環時間,維持藥物釋放以及增加藥物在腫瘤的積累。除了不同化學藥物的協同治療,協同放射治療也可以達到更好的效果。電離輻射可增加血管滲漏,且進一步導致腫瘤類細胞密度的降低,從而降低孔隙流體壓力。這些影響有助于增加小分子藥物和納米藥物制劑在腫瘤中的積累。因此納米載體包載放療增敏劑如紫杉醇(PTX)、阿霉素(DOX)、多西他賽(DTX)可以用于改善放射治療的效果。


>磁熱療

在熱療中,溫度升高會造成損傷殺死腫瘤細胞。熱療可以應用于全身或區域。射頻、高強度聚焦超聲波、微波和激光輻射以及交替磁場可用于誘導局部熱療。PLGA被認為是一種合適的載體來裝載和運送磁性納米粒子以及化療藥物。也有研究表明,PLGA包封可以在不改變或者影響納米復合物光熱穩定性的前提下提高超順磁氧化鐵納米粒子的穩定性。用于局部熱療,超順磁氧化鐵納米粒子或者含有磁性納米粒子的流體被注入到腫瘤中去,然后施加交變磁場,溫度可以上升至42-46度。熱療的效果取決于磁性納米粒子的大小和磁化強度,以及納米粒子所能達到的最高溫度(居里溫度) 。

磁熱療通常會和化療或放療相結合。很多研究表明若在PLGA納米粒子中同時負載化療藥物如5-FU、PTX以及氧化鐵磁流體,將磁熱療和化療共同結合,可以更大程度地降低癌細胞的增殖。然而在臨床應用中的主要挑戰是納米載藥是否能夠滿足臨床應用的劑量以及是否可以達到治療相關的區域。


>光動力和光熱治療

在光動力治療中,光敏劑被應用于通過光激發產生高的ROS。然而大多數的光敏劑是疏水性,在激光的照射下很容易分解,并不能在腫瘤部位很好地聚集,也不能在近紅外光(能夠穿透較深的組織)下被有效地激發。納米載體如PLGA納米粒子可以用來克服這些問題。用于載入PLGA納米載體的常見光敏劑包括聚苯胺,吲哚菁綠(ICG)以及四苯基卟啉鋅(ZnTPP)。其中,ICG不僅可以作為光敏劑,亦可作為光熱劑以及用于光學成像。Zheng等設計了一個脂質體-聚合物雜化的納米粒子(PLGA-卵磷脂-PEG),共同負載了DOX和ICG用于結合的化療和光動力治療。通過超聲乳化的方式獲得平均尺寸為90 nm的納米粒子,同時對化療不敏感的細胞(MCF-7/ADR)及敏感的乳腺癌細胞(MCF-7)進行治療效果的比較。結果發現激光照射后,采用DOX和ICG結合的PLGA-卵磷脂-PEG納米粒子可以促進癌細胞死亡及抑制腫瘤生長【6】

在光熱治療中,治療劑吸收光子能量并且轉換為熱效應。熱效應能夠導致細胞膜的破壞從而引起細胞凋亡或者壞死。光熱治療可以應用各種有機納米材料(例如碳和金納米材料等)以及具有NIR吸收劑(如ICG)的聚合物材料。PLGA和它的共聚物如(PLGA-b-PEG,PLGA-磷脂)均可以用于共載化療藥物與光熱治療劑,如DTX和納米Au, DTX和聚多巴胺,或者DTX與聚吡咯(PPy)。除了能夠產生熱引起藥物釋放,光熱治療和磁熱療法類似能夠引起血管的穿透性和血流增加,從而增加EPR效應,引起藥物的釋放。

化療及光動力治療/光熱的協同治療具有很大的應用前景。然而,光動力治療受限于激光的穿透深度(最多1-2厘米)以及所產生氧自由基的遷移距離。因此,光動力的療效必須直接針對特殊的亞細胞結構(線粒體、溶酶體或者是細胞膜),這在臨床應用中受到了很大挑戰。


PLGA納米載藥平臺系列介紹—PLGA納米遞藥系統及在癌癥治療中的應用

圖2.光熱治療和光動力治療示意圖。近紅外熒光探針(NIRF)與癌細胞共同孵育。在光輻射作用下,NIRF探針累積,并且將光能有效轉化為熱能,大大提高了光熱治療的效率,導致激光對癌細胞的熱損傷。在光動力治療中,NIRF探針促進細胞毒性自由基的生成,如單線態氧,并引發炎癥微環境,導致癌癥細胞在光輻射后死亡【7】


>基因治療

在標準的化療及免疫療法外,基因傳遞和基因沉默是抗腫瘤區域中所興起的新的療法。雙鏈DNA(dsDNA)或者是單鏈DNA(ssDNA)用來取代或者補充一小干擾RNA(siRNA)來完全沉默一個基因。當細胞突變啟動癌癥,siRNAs可以抑制基因對多耐藥性反應,并且,結合靶向化療,抑制自防御系統。在基因治療的最主要的障礙是如何讓分子量大、帶負電荷,并且非常脆弱的核酸進入細胞質和細胞核。PLGA可以作為保護及傳遞核酸的載體。最近,PLGA納米醫學平臺還通過與基因編輯技術(CRISPR)的結合用于疾病治療。將基因和化療藥物同時包裹在聚合物納米載體中存在很多的挑戰,但是也有一些相關的報道。如Yang等合成了載DOX的PLGA納米粒子,表面修飾了正電荷的聚乙烯亞胺用于吸附濃縮siRNA進行遞送,產生可以用于超聲成像的納米泡。siRNA可以用于調節p-糖蛋白相關的依賴于三磷酸腺苷的藥物流出泵。敲除p-糖蛋白能夠促進細胞攝取納米粒子,增加藥物在腫瘤細胞核處堆積【8】


>總結

除了以上所提到的治療方式以外,PLGA納米粒子載藥還可以用作癌癥免疫治療等新型治療方式的載體。PLGA,PLGA-b-PEG作為包載藥物的平臺可以延長藥物的循環時間,維持藥物釋放以及增加藥物在腫瘤的積累。然而,研究人員需要批判性地反思PLGA載藥在臨床應用的可行性及發展更好地符合生物醫學需求的納米粒子。這不僅需要優化藥物的大小、載藥量和釋放性,還需要考慮納米藥物的生物相容性及批量生產的可重現性。理想的情況就是需要從一開始就根據臨床問題量身定制實驗方案。此外,研究人員也必須了解納米藥物的藥物代謝動力學和藥效學來避免納米藥物在體內的脫靶積累以及可能產生的副作用。通過納米藥物的表面修飾(例如形成隱形納米粒子),可以避免被免疫系統清除。納米藥物表面的任何微小的化學修飾都可以改變物理化學性質,從而影響其在體內、體外的表現以及治療效果。

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參考文獻

【1】Rafiei, P., and Haddadi, A. (2017). Docetaxel-loaded PLGA and PLGA-PEG nanoparticles for intravenous application: pharmacokinetics and biodistribution profile. Int. J. Nanomedicine 12, 935–947.

【2】Parveen, S., and Sahoo, S. K. (2011). Long circulating chitosan/PEG blended PLGA nanoparticle for tumor drug delivery. Eur. J. Pharmacol. 670, 372–383.

【3】Orive G, Ali OA, Anitua E, Pedraz JL, Emerich DF(2010),Biomedical-based technologies for brain anti-cancer therapeutics and imaging. Biochim Biophys Acta,1806, 96–107.

【4】Hu, K., Zhou, H., Liu, Y., Liu, Z., Liu, J., Tang, J., et al. (2015). Hyaluronic acid functional amphipathic and redox-responsive polymer particles for the codelivery of doxorubicin and cyclopamine to eradicate breast cancer cells and cancer stem cells. Nanoscale 7, 8607–8618.

【5】Schleich, N., Sibret, P., Danhier, P., Ucakar, B., Laurent, S., Muller, R. N., et al. (2013). Dual anticancer drug/superparamagnetic iron oxide-loaded PLGAbased nanoparticles for cancer therapy and magnetic resonance imaging. Int. J. Pharm. 447, 94–101.

【6】Zheng M., Yue C., Ma Y., Gong P., Zhao P., Zheng C., et al. (2013), Single step assembly of DOX/ICG loaded lipid–polymer nanoparticles for highly effective chemo-photothermal combination therapy. ACS Nano 7, 2056–2067.

【7】Yi X, Wang F, Qin W, Yang X, Yuan J(2014),Near-infrared fluorescent probes in cancer imaging and therapy: an emerging field. Int J Nanomed.9,1347-1365.

【8】Yang, H., Deng, L. W., Li, T. T., Shen, X., Yan, J., Zuo, L. M., et al. (2015). Multifunctional PLGA nanobubbles as theranostic agents: combining doxorubicin and P-gp siRNA Co-delivery into human breast cancer cells and ultrasound cellular imaging. J. Biomed. Nanotechnol. 11, 2124–2136.

【9】Rezvantalab S., Drude N.I., Moraveji M.K. et al. (2018) PLGA-Based Nanoparticles in Cancer Treatment. Front. Pharmacol. 9, 1260.




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